Tương tự như phần trước, Danganronpa 2: Goodbye Despair đặt người chơi vào một nhóm bao gồm 16 học sinh mà mỗi người đều có những kỹ năng “tối thượng” (Ultimate) khác nhau và đang theo học tại Học viện Đỉnh Cao của Hy Vọng (Hope’s Peak Academy).
Câu chuyện được mở đầu với việc nhân vật chính của chúng ta – Hajime Hinata, đang háo hức khi sắp được vào học ở một ngôi trường mà cậu mơ ước. Bất ngờ đầu tiên xảy đến khi mọi thứ bỗng nhiên thay đổi, Hajime bất chợt gặp các học sinh khác và được đưa đến một hòn đảo nhiệt đới, mà họ hoàn toàn không nhớ được những gì xảy ra trước đó.
Những tưởng nhóm học sinh này sẽ có một kỳ nghỉ hè yên bình như lời giải thích của Usami, một con thỏ bông đã dẫn tất cả đến đây thì kịch tính xảy ra.
