Một lần nữa, bối cảnh của trò chơi lại diễn ra ở tương lai xa ngoài vũ trụ, cách xa Trái Đất, và chủ yếu là trên phi thuyền ESS Meridian. Và cũng giống như người tiền nhiệm trước, Dead Effect 2 cũng xuất hiện rất nhiều thây ma để người chơi tiêu diệt. Bên cạnh đó còn có người máy, máy bay, và nhiều các thực thể kinh dị khác sẽ xuất hiện trong nhiều màn chơi vô cùng thử thách.
