Dead Rising đưa người chơi theo chân Frank West - một nhiếp ảnh gia ưa thích mạo hiểm đã lẻn vào thị trấn Willamette, Colorado để tìm hiểu vì sao nó bỗng dưng bị phong tỏa bởi chính phủ. Không mất nhiều thời gian để Frank hiểu được nguyên nhân - một trận đại dịch zombie đã nổ ra và khiến cho nơi đây trở nên cực kì hỗn loạn. Frank gặp gỡ một vài nhân vật còn sống sót và lần lượt ra tay cứu giúp họ thông qua việc tả xung hữu đột giữa hàng đàn zombie bằng những loại vũ khí vô cùng quái dị, yếu tố đã trở thành thương hiệu của dòng game Dead Rising.
