Và trong phần game này, bang nhóm Foot cùng kẻ chỉ huy Shredder lại trở lại New York, gieo rắc cái ác lên thành phố này nhằm chiếm lấy New York bằng bạo lực. 4 chàng rùa tuổi teen cùng April O’Neil và sư phụ của họ - Splinter là cùng nhau chống lại chúng trong cuộc chiến bảo vệ New York (New York coi vậy mà ở không an toàn, phim nào mà có xâm lược là y như rằng, dí New York trước như “ The Avengers ”, “Siêu nhân” đổ bộ, haha) Trong game, chúng ta sẽ được điều khiển nhân vật ưa thích của mình trong bộ tứ Ninja Đột Biến dưới góc nhìn thứ 3. Mỗi nhân vật sẽ có một năng lực đặc biệt và cách chiến đấu khác nhau. Thú vị nữa là, chúng ta có thể đổi qua lại giữa các Ninja Rùa khác nhau trong phần chơi đơn. Khi thực hiện đòn tấn công chuẩn xác, chúng ta có thể thực hiện combo đẹp mắt và tất nhiên, hiệu quả damage gây ra cũng tăng theo. Phần này, Các cậu Ninja còn được trang bị them các kỹ năng của thế giới hiện đại như “Park Hour”, và thậm chí cả nhảy dù khi di chuyển trong thế giới ảo của mình
