ZombiU lấy bối cảnh ở thành phố London năm 2012 khi một đại dịch bí ẩn bùng phát biến phần lớn người dân trở thành loài xác sống khát máu. Người chơi cần phải lần theo các manh mối rải rác trong thành phố để tìm ra thuốc giải và hành trình tới ngọn tháp London trước khi bất đắc dĩ phải "gia nhập" đội quân zombie.
